La mayoría de las BZD son muy liposolubles, sus moléculas forman cristales con facilidad (alta incidencia de tromboflebitis en los bolos intravenosos de diazepam), se comportan como bases y en general son alteradas con la luz. Como se disuelven mal en agua, deben emplearse solventes para su administración inyectable.
De las características antes mencionadas, la excepción es el midazolam. Por su estructura química particular, se comporta como muy hidrosoluble a pH ácido y a pH fisiológico se convierte en muy liposoluble. Su formulación, con un pH menor de 3.5 permite su empleo por diferentes vías de administración sin inconvenientes. Ingresado en el organismo, su estructura cambia, tornándose muy lipofílica y atravesando rápidamente las barreras fisiológicas, llegando así a un rápido comienzo de acción a nivel del sistema nervioso centra.
La absorción del midazolam es generalmente rápida y uniforme por cualquier vía de administración. En forma oral, se consigue una absorción importante, llegando a su concentración plasmática pico a los 45 minutos. Por vía intramuscular, se obtiene un pico máximo a los 30 minutos en forma predecible.
La utilización intravenosa esta muy bien estudiada. El modelo cinético más conocido, de Greenblatt, representa con moderada aproximación las concentraciones plasmáticas luego de un bolo o una perinfusión. Por su comportamiento liposoluble, la fracción que permanece libre de la unión a las proteínas plasmáticas, atraviesa rápidamente las membranas biológicas, lo que conlleva a un a gran volumen de distribución que obliga a realizar una dosis de carga adecuada para conseguir una concentración efectiva en el sitio de efecto rápidamente. El pico plasmático se obtiene con la dosis de carga en 3 minutos pero el punto de equilibrio de efecto máximo, denominado así al momento en que se ocupan la mayor cantidad de receptores con esa dosis, se encuentra desplazado en el tiempo al minuto 10. Esta característica reviste mucha importancia dado que se deberá esperar este tiempo antes de decidir una reinyección para aumentar su efecto, caso contrario, se correrá el riesgo de sobredosificar al paciente con una alta probabilidad de depresión respiratoria o prolongación del efecto. Su metabolización depende de los complejos oxidativos microsomales participando dos isoenzimas, siendo la más importante la citocromo CYP3A4, transformándose en alfa-hidroximidazolam, molécula que posee actividad intrínseca 4 veces menor al midazolam. Estos conceptos deben considerarse para la asociación de drogas que inhiban esta vía metabólica por el riesgo de acumulación. En la práctica anestesiológica y con una buena estrategia de manejo, en cirugías menores a las 5 horas de duración, el fenómeno del metabolito activo no reviste inconvenientes para su empleo.
No existe en la biología molecular mecanismo tan estudiado como los fenómenos gabaérgicos del sistema nervioso central. El midazolam, como todas las benzodiazepinas, actúa en sitios de acción específicos ubicados en el complejo receptor GABA neuronal. Su actividad se desarrolla al ocupar un sitio de fijación especial que se encuentra ubicado en la subunidad alfa del receptor GABA, provocando que la proteína moduladora de actividad inhibitoria del complejo, la gabamodulina, disminuya su efecto, generando una expresión gabaérgica mayor, haciendo que el cloro provoque la hiperpolarización neuronal. Un concepto molecular a tener en cuenta muy importante es el comportamiento a este nivel de la unión BZD-receptor. La misma se mantiene durante aproximadamente 100 milisegundos en estabilidad adhesiva, para luego soltarse en la biofase. Al aumentar la concentración de moléculas de midazolam en relación a la dosis administrada, mayor será la intensidad del efecto inhibitorio buscado, pero el tiempo de unión no varía.
Cuando en la biofase se encuentran moléculas de anestésicos inhalatorios (han sido estudiados isoflurano y halotano), la estabilidad adhesiva aumenta hasta diez veces en el tiempo, potenciándose su efecto y prolongándose su duración. Este fenómeno, que parecería ser voltaje dependiente, es el que explicaría el motivo por el cual cuando se utiliza midazolam en una anestesia balanceada con agentes volátiles, se retrasa el despertar de los pacientes y cuando se lo emplea en TIVA, la curva farmacocinética se respeta durante todo el procedimiento.
Una actividad mediada por otro tipo de unión molecular estaría dada por los receptores micromolares. Los mismos estarían relacionados con la inhibición de la entrada de calcio a la neurona y sólo se unen cuando las benzodiazepinas se encuentran en altas concentraciones. Para algunos autores, esto podría explicar sus efectos anticonvulsivantes pero también podría ser el motivo por el cual cuando se utiliza midazolam para el mantenimiento de la anestesia general en dosis importantes, el manejo del dolor postoperatorio se torna simple en la mayoría de los casos, atribuyéndose una actividad relacionada con la plasticidad neuronal y de algún modo con la protección cerebral.
La sinergia de midazolam con inductores ultracortos está bien demostrada. Numerosos trabajos refieren la disminución de los requerimientos de propofol y pentotal sódico al asociarse a dosis moderadas de esta benzodiazepina. En la práctica clínica, una dosis de 0.04 a 0.08 de midazolam por kilogramo de peso permite reducir a menos de la mitad las dosis de alguno de estos inductores. El mecanismo mediante el cual se produce esto es exclusivamente farmacodinámico. A nivel del receptor al GABA, la unión con el midazolam, provoca un aumento significativo del ingreso de cloro a la neurona moduladora, lo que hace que la hiperpolarización sea mayor que con una sola droga. La farmacocinética no se encuentra alterada con esta asociación, lo que permite hacer previsible la evolución de las concentraciones plasmáticas de cada una de ellas.
Clínicamente, los efectos beneficiosos sobre el paciente dependen de la disminución de la dosis de propofol o pentotal para conseguir el plano adecuado para que durante la intubación endotraqueal se pueda minimizar el estímulo. Teniendo en cuenta que los dos inductores más frecuentemente empleados en anestesiología son depresores directos de la contractibilidad ventricular dosis dependiente, la disminución de la cantidad inyectada de éstos, permitirá inducciones más estables y seguras. La limitante de esta asociación se debe a que si la técnica empleada luego de la inducción es una anestesia general balanceada, la asociación del agente inhalado con el midazolam, puede demorar la recuperación, especialmente si el procedimiento es breve (de menos de 1 hora).
Dadas las características farmacodinámicas de la droga, la convierten desde ese punto de vista en el inductor cercano al ideal. La estabilidad hemodinámica que posee, su gran poder amnésico, la vasodilatación coronaria que provoca y el hecho de contar con un antagonista específico así lo demuestran. Pero uno de los inconvenientes que presenta por lo cual hasta ahora no se lo consideraba de primera elección, era la variabilidad interindividual de su respuesta, haciendo difícil determinar la dosis adecuada, dada la dificultad de titular su administración por lo prolongado de su latencia para llegar al efecto máximo.
Puesto que el problema del retraso del despertar, cuando a la inducción con midazolam le sigue una mantención de la anestesia general inhalatoria, no se presenta con las alternativas del manejo de la hipnosis con drogas intravenosas, su empleo como inductor puede ser tenido en cuenta con mayor frecuencia.
Tal vez el concepto más revolucionario en las nuevas alternativas en la anestesia intravenosa total sea la posibilidad de emplear al midazolam para el mantenimiento de la hipnosis a lo largo de todo el procedimiento quirúrgico. La estrategia para ello esta basada en ciertas características particulares que presenta la asociación remifentanilo-midazolam. El remifentanilo es un opióide de acción ultracorta que por tener una vía de metabolización plasmática y tisular por esterasas inespecíficas lo convierten en una de las pocas drogas utilizar en anestesiología que posee una vida media insensible al contexto (al tiempo de duración de la infusión), cayendo la concentración plasmática a la mitad en aproximadamente 4 minutos luego de interrumpida su administración. La potenciación de su asociación con midazolam hace que a concentraciones plasmáticas de 8 a 12ng/ml de plasma, consiga que la concentración de midazolam de efecto sedante, se transforme en hipnótica, asegurando un adecuado manejo de la conciencia durante todo el procedimiento anestésico. También debe considerarse que la sedación y la hipnosis dependen en gran medida de la efectividad en el bloqueo del estímulo doloroso, evidenciándose durante la práctica clínica que un bloqueo adecuado del dolor intraoperatorio con dosis efectivas de opioide, disminuye significativamente los requerimientos de cualquier hipnótico empleado. Estos conceptos aplicados al manejo de las estrategias de diferentes técnicas de TIVA, permiten aplicar la sinergia en la asociación con midazolam.
Para el manejo de la hipnosis con midazolam es imprescindible comenzar con la prueba de sensibilidad a la benzodiazepinas, para establecer las concentraciones plasmáticas requeridas para cada paciente. Con este dato y la dosis de carga adecuada, sólo habrá que mantenerla por arriba del piso de la ventana terapéutica definida. La manera mas simple de conseguir esto en cuanto a su manejo, es una infusión continua de midazolam que impida la caída de los valores plasmáticos de la inducción, que oscilara entre 120 y 300ng/ml de plasma. Con una velocidad de infusión de 2 ug/Kg/min esto se consigue durante las 2 primeras horas de cirugía, debiendo disminuir a 1.5 ug/Kg/min para evitar fenómenos de acumulación. Esta opción es válida y aplicable sin inconvenientes en aquellos procedimientos donde la rapidez y precisión de la recuperación no son cruciales y puede existir la alternativa de una extubación diferida, en recuperación o en la sala de cuidados críticos, puesto que el cálculo de la concentración plasmática se torna dificultoso. El intraoperatorio transcurre sin depresión de la contractibilidad miocárdica puesto que la asociación midazolam - opioide no la provoca.
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(1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA sea liberado de los sitios en que está almacenado en la neurona 1