Cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos de Midazolam en pacientes críticos

El Midazolam es una benzodiazepina muy utilizada en reanimación por sus propiedades sedativas, incrementando el confort, disminuyendo el stress y facilitando los procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasivos y ventilación mecánica asistida.

El Midazolam puede ser utilizado en pacientes con falla respiratoria y/o cardiaca y en neurocirugías, siendo el principal inconveniente de la utilización de esta droga en pacientes críticos la variabilidad interindividual.

Ejerce su acción a nivel de los receptores centrales de benzodiazepinas, siendo este receptor integrante del complejo supramolecular, incluyendo el receptor GABA-A, el receptor de los barbitúricos y de la picrotoxina. La unión al receptor permite la apertura de canales de cloro, produciendo la hiperpolarización de la membrana celular.

El efecto de las benzodiazepinas depende de factores externos e internos tales coma la intensidad y la naturaleza del estímulo, el efecto neuronal del estímulo y la cantidad de GABA presente a nivel intersináptico, explicando de esta forma la variabilidad interindividual observadas en la práctica clínica con Midazolam.

El metabolito hepático (1-OH-Midazolam) posee actividad farmacológica equipotente.

Las ventajas del Midazolam en los pacientes ventilados incluyen:

• Corta vida media de eliminación (t1/2)
• Solubilidad en agua
• Buena tolerancia hemodinámica
• Baja incidencia de efectos adversos
• Disponibilidad de una antagonista farmacológico.

En reanimación, las concentraciones plasmáticas promedio en los pacientes despiertos, somnolientos y sedados resultaron de 125±78 ng/ml, 346±208 ng/ml y 661±447 ng/ml respectivamente. Los niveles sedativos del Midazolam se logran con concentraciones plasmáticas mayores a los 150 ng/ml.

Existen diferencias farmacocinéticas que incluyen los siguientes factores:

Factores fisiológicos:

a) Ritmo circadiano: la eliminación de Midazolam es más importante por la tarde que por la mañana (debido a modificaciones en la actividad enzimática hepática).

b) Edad: las personas añosas presentan un incremento del volumen de distribución y la vida media de eliminación. En los prematuros, la eliminación del fármaco se encuentra retardada por una disminución de la tasa de depuración y un incremento de la vida media.

c) Sexo: la influencia del sexo en los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos del Midazolam es controversial, reportando algunos mayor variabilidad interindividual en las pacientes de sexo femenino.

d) Obesidad: se ha observado un aumento del volumen de distribución y de la vida media de eliminación sin modificaciones sustanciales en la depuración del fármaco.

Factores patológicos:

e) Insuficiencia renal: se ha observado un efecto sedativo prolongado, debido a una disminución en la unión a proteínas plasmáticas y a un aumento del volumen de distribución.

f) Insuficiencia hepática: incrementa la vida media de eliminación por una disminución en el metabolismo.

g) Insuficiencia cardíaca: provoca un aumento de la vida media de eliminación.

h) Tipo de intervención quirúrgica: en las cirugías mayores (abdominales y toráxicas), la eliminación es más lenta comparadas con las cirugías menores o ginecológicas.

Diferencias farmacocinéticas de Midazolam en pacientes de UTI

Factores que influyen:

• Disminución de la perfusión hepática
• Disminución del metabolismo y unión a proteínas
• Polimedicación
• Hipovolemia

Variabilidad interindividual

• Las concentraciones de Midazolam para lograr una sedación óptima son muy variables de un individuo a otro y también en un mismo individuo.

• La perfusión continua del Midazolam, requiere en muchas circunstancias de un incremento de la dosis para lograr la sedación debido a un fenómeno de tolerancia.

• La acumulación en el organismo de Midazolam puede deberse a una alteración en la tasa de depuración secundaria a una insuficiencia hepática o renal.

• Variabilidad farmacogenómica a nivel de la actividad enzimática del CYP3A4, enzima hepática vinculada al metabolismo de gran cantidad de fármacos. Pacientes con alta o baja actividad de esta enzima pueden tener una respuesta subterapéutica o tóxica respectivamente. Se han demostrado diferencias en la actividad enzimática entre distintas poblaciones étnicas, como en el estudio comparativo realizado ente africanos y europeos.

• Pacientes con una puntuación alta en el sistema APACHE II (The Acute Phisiology and Chronic Health Evaluation) presentan una disminución en el depuramiento intercompartimental del fármaco.

Fuente