viernes, 8 de octubre de 2010

Midazolan: dosificación

Dosis estándar: MIDAZOLAM es un agente sedante potente que requiere de individualización de la dosis y administración lenta. La dosis debe ser individualizada y fraccionada de acuerdo al nivel deseado de sedación, dependiendo de las necesidades físicas, el estado clínico, la edad y el uso de medicamentos concomitantes. En adultos mayores de 60 años, así como en pacientes debilitados o crónicamente enfermos, la dosis debe ser determinada con precaución, tomándose en consideración los factores especiales relacionados a cada paciente.


a) Sedación del estado de conciencia:

Para la sedación basal (del estado de conciencia) previo a intervenciones diagnósticas o quirúrgicas, MIDAZOLAM se administra por vía IV. La dosis debe ser individualizada y fraccionada, no debiéndose administrar en forma rápida o en inyección única en bolo. El inicio de la sedación puede variar individualmente, dependiendo del estado físico del paciente y de las circunstancias detalladas de la dosis (como la velocidad de administración, la cantidad de dosis). De ser necesario, las dosis subsecuentes pueden administrarse de acuerdo a las necesidades individuales. El fármaco inicia su efecto en aproximadamente 2 minutos después de que la inyección ha sido administrada. El promedio del tiempo en alcanzarse el efecto máximo es de 2.4 minutos.

— Adultos: La inyección IV de MIDAZOLAM debe realizarse lentamente, a una velocidad de aproximadamente 1 mg en 30 segundos. En adultos menores de 60 años de edad, la dosis inicial es de 2.5 mg administrada 5 a 10 minutos antes del inicio del procedimiento. Puede ser necesaria la administración de dosis adicionales de 1 mg. El promedio de la dosis total ha sido encontrado en el rango de 3.5 a 7.5 mg. Usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 5.0 mg. En adultos mayores de 60 años de edad y en pacientes debilitados o crónicamente enfermos, la dosis inicial debe disminuirse hasta 1.0 mg y administrarse 5 o 10 minutos antes del inicio del procedimiento. Puede ser necesaria la administración de dosis adicionales de 0.5 o 1 mg. Debido a que en estos pacientes el efecto máximo puede alcanzarse menos rápidamente, las dosis adicionales de MIDAZOLAM deben fraccionarse muy lentamente y con cuidado. Usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 3.5 mg.

— Niños: IM: En niños la dosis es de 0.1 a 0.15 mg/kg administrada 5 o 10 minutos antes del inicio del procedimiento. En pacientes con mayor ansiedad, puede administrarse hasta 0.5 mg/kg. Usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 10.0 mg. I.V.: La dosis de MIDAZOLAM deberá fraccionarse lentamente hasta obtener el efecto clínico deseado. La dosis inicial de MIDAZOLAM debe ser administrada durante 2 a 3 minutos. Se debe esperar de 2 a 3 minutos adicionales para evaluar completamente el efecto sedante, antes de iniciar un procedimiento o repetir una dosis. Si es necesaria una sedación adicional, continuar con dosis fraccionadas en pequeños incrementos hasta obtener el nivel apropiado de sedación. En lactantes y niños menores de 5 años de edad se puede requerir de dosis sustancialmente mayores que en niños mayores y adolescentes.

— Pacientes pediátricos menores de 6 meses: Se dispone de información limitada en pacientes pediátricos menores de 6 meses, no intubados. Los pacientes pediátricos menores de 6 meses son particularmente vulnerables a la obstrucción de vías aéreas e hipoventilación, por lo tanto es esencial el fraccionamiento de la dosis con pequeños incrementos para obtener el efecto clínico y un monitoreo cuidadoso.

— Pacientes pediátricos de 6 meses a 5 años: La dosis inicial es de 0.05 a 0.1 mg/kg. Puede ser necesaria una dosis total hasta de 0.6 mg/kg para alcanzar los niveles deseados de sedación, pero no deberá excederse de 6 mg.

— Pacientes pediátricos de 6 a 12 años: La dosis inicial es de 0.025 a 0.05 mg/kg. La dosis total es de 0.4 mg/kg hasta un máximo de 10 mg.

— Pacientes pediátricos de 12 a 16 años: Utilizar la dosis recomendada en los adultos.

b) Anestesia:

— Premedicación: La premedicación con MIDAZOLAM administrada poco antes de un procedimiento produce sedación (inducción del sueño o somnolencia y alivio de la angustia) y alteración de la memoria en el preoperatorio. MIDAZOLAM también puede administrarse en combinación con anticolinérgicos. Para esta indicación, MIDAZOLAM debe administrarse por vía IM profunda en un músculo mayor, de 20 a 60 minutos antes de la inducción de la anestesia.

— Adultos: Para la sedación preoperatoria (inducción del sueño o somnolencia y alivio de la angustia) y para alterar la memoria de los eventos preoperatorios, la dosis recomendada en adultos con buen perfil de riesgo (estado físico I y II de ASA y pacientes menores de 60 años) es de 0.07 a 0.1 mg/kg (aproximadamente 5 mg). La dosis debe ser disminuida e individualizada cuando se administra MIDAZOLAM a los ancianos y a pacientes debilitados o crónicamente enfermos. Se recomienda una dosis de 0.025 a 0.5 mg/kg si no existe la administración concomitante de narcóticos. La dosis usual es de 2 a 3 mg. En pacientes mayores de 70 años, MIDAZOLAM IM debe ser administrado con precaución, bajo observación continua, debido a que puede producirse una excesiva somnolencia.

— Niños: En niños con edad entre 1 y 15 años se requiere de dosis proporcionalmente más altas que en los adultos en relación al peso corporal. El rango de dosificación de 0.08 a 0.2 mg/kg de MIDAZOLAM administrado por vía IM, ha demostrado ser efectivo y seguro. Se recomienda que MIDAZOLAM se administre en forma profunda en un músculo mayor, 30 a 60 minutos antes de la inducción de la anestesia.

— Administración rectal en niños: La dosis total de MIDAZOLAM, usualmente 0.4 mg/kg, con un rango entre 0.3 y 0.5 mg/kg, debe ser administrado 20 a 30 minutos antes de la inducción de la anestesia. La administración rectal de la solución de la ampolleta se realiza por medio de un aplicador de plástico fijado en el extremo de la jeringa. Si el volumen que se va a administrar es demasiado pequeño, puede adicionarse agua para hacer un volumen hasta de 10 ml.

Inducción (adultos): Si se utiliza MIDAZOLAM para la inducción de la anestesia antes de la administración de otros agentes anestésicos, la respuesta individual es variable. La dosis deberá fraccionarse hasta obtener el efecto deseado, de acuerdo con la edad y estado clínico del paciente. Cuando se utiliza MIDAZOLAM antes de otros agentes IV para la inducción de la anestesia, la dosis inicial de cada agente puede ser significativamente disminuida, hasta 25% de la dosis inicial usual de los agentes individuales. El nivel deseado de anestesia se alcanza con la administración de dosis graduales. La dosis de inducción IV de MIDAZOLAM debe administrarse lentamente en incrementos. Cada incremento no mayor de 5 mg debe ser inyectado durante 20 a 30 segundos, permitiendo intervalos de 2 minutos entre los sucesivos incrementos. En adultos normales mayores de 60 años, usualmente será suficiente una dosis de 0.15 a 0.2 mg/kg administrada IV durante 20 a 30 segundos, dejando 2 minutos para observar el efecto. Una dosis inicial de 0.2 mg/kg es recomendable para pacientes ancianos con perfil bajo de riesgo quirúrgico (ASA I y II). En algunos pacientes con enfermedad sistémica grave o debilitamiento, puede ser suficiente una dosis todavía menor. En adultos no premedicados menores de 60 años, la dosis puede ser más alta (0.3 a 0.35 mg/kg), administrada IV durante 20 a 30 segundos y permitiendo aproximadamente 2 minutos para observar el efecto. Si se requiere la inducción completa, pueden utilizarse incrementos de aproximadamente el 25% de la dosis inicial del paciente. La inducción puede a su vez ser completada con la inhalación de anestésicos líquidos volátiles. En casos resistentes puede usarse una dosis total hasta de 0.6 mg/kg para la inducción, pero dichas dosis mayores pueden prolongar la recuperación. En pacientes ancianos no premedicados usualmente se requiere de menor cantidad de MIDAZOLAM para la inducción; se recomienda una dosis inicial de 0.3 mg/kg. En pacientes no premedicados con enfermedades sistémicas graves o afecciones debilitantes, generalmente requieren de menor cantidad de MIDAZOLAM para la inducción. Una dosis inicial de 0.2 a 0.25 mg/kg será usualmente suficiente; en algunos casos puede ser suficiente dosis tan pequeñas como 0.15 mg/kg. MIDAZOLAM no está recomendado para la inducción de la anestesia en niños, debido a que la experiencia es limitada.

Mantenimiento

— Adultos: El mantenimiento del nivel deseado de la inconciencia, puede alcanzarse ya sea por pequeños incrementos adicionales intermitentes IV (rango entre 0.03 y 0.1 mg/kg) o por infusión continua de MIDAZOLAM IV (rango entre 0.03 y 0.1 mg/kg/hora), típicamente en combinación con analgésicos. La dosis y los intervalos entre las dosis varían de acuerdo a la reacción individual del paciente. En adultos mayores de 60 años y en pacientes debilitados o crónicamente enfermos, pueden requerirse dosis menores de mantenimiento.

— Niños: En niños que reciben ketamina para la anestesia (ataralgesia), se recomienda una dosis IM de MIDAZOLAM de 0.15 a 0.20 mg/kg. Un nivel de sueño suficientemente profundo se obtiene generalmente después de 2 a 3 minutos.

c) Sedación IV en la unidad de cuidados intensivos:

El nivel deseado de sedación se alcanza con el fraccionamiento gradual de la dosis de MIDAZOLAM, seguida ya sea por la infusión continua o bolos intermitentes, de acuerdo a la necesidad clínica, el estado físico, la edad y medicamentos concomitantes (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

— Adultos: La dosis de carga IV debe administrarse lentamente en incrementos. Cada incremento de 1 a 2.5 mg debe ser inyectado durante 20 a 30 segundos, permitiendo un periodo de 2 minutos entre los incrementos sucesivos. La dosis de carga IV puede oscilar desde 0.02 hasta 0.3 mg/kg, pero usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 15 mg. En pacientes hipovolémicos, con vasoconstricción o hipotérmicos, la dosis de carga debe ser disminuida u omitida. Cuando se administra MIDAZOLAM con analgésicos potentes, los últimos deben administrarse primero para que los efectos sedantes de MIDAZOLAM puedan ser evaluados en forma segura, después de confirmar cualquier sedación causada por los analgésicos. El rango de la dosis de mantenimiento es de 0.03 a 0.2 mg/kg/hora. En pacientes hipovolémicos, con vasoconstricción o hipotérmicos, la dosis de mantenimiento debe ser disminuida. El nivel de sedación debe evaluarse regularmente, si el estado del paciente lo permite.

— Niños: 0.05 a 0.2 mg/kg administrado IV durante un mínimo de 2 a 3 minutos, para establecer el efecto clínico deseado (MIDAZOLAM no debe ser administrado en infusiones intravenosas rápidas), seguido de una infusión IV continua a dosis de 0.06 a 0.12 mg/kg/hora (1 a 2 µ/kg/min). La velocidad de infusión puede ser aumentada o disminuida (generalmente hasta 25% de la velocidad de la infusión inicial o subsecuente), según sea requerido, o pueden administrarse dosis suplementarias IV de MIDAZOLAM para incrementar o mantener el efecto deseado. Al iniciar una infusión con MIDAZOLAM en pacientes hemodinámicamente comprometidos, la dosis usual de carga debe ser dividida en pequeños incrementos y el paciente deberá ser vigilado en su estado hemodinámico, ya que puede producirse hipotensión. Estos pacientes también son vulnerables a los efectos depresores respiratorios de MIDAZOLAM y requieren de un monitoreo cuidadoso de la frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno.

— Neonatos: MIDAZOLAM debe administrarse como infusión IV continua, iniciando con 0.03 mg/kg/hora (0.5 µ/kg/min) en neonatos menores de 32 semanas o 0.06 mg/kg/hora (1 µ/kg/min) en neonatos mayores de 32 semanas. En los neonatos no se utilizan dosis de carga intravenosa, sino que la infusión puede administrarse más rápidamente durante las primeras horas, para establecer el nivel plasmático terapéutico. La velocidad de infusión debe ser cuidadosamente reevaluada en forma frecuente, particularmente después de las primeras 24 horas, de tal manera que se administra la mínima dosis efectiva posible y se reduzca el potencial de acumulación del fármaco.

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Midazolam ¿cuanfo fue sintetizado y por quien?

Midazolam 8 — Cloro-6 - (2 Fluorofenil)- 1- Metil 4H imidazo (1,5 -a) (1,4) benzodiazepina—, es una benzodiazapina utilizada para premedicación, sedación y como agente inductor, que fue sintetizada en 1976 por Fryer y Wasler; posee una estructura en anillo que cuando se encuentra en un pH menos de 4 el anillo benzodiazepinico se abre reversiblemente lo que lo hace soluble en agua pero inactivo, en pH mayor de 4 permanece cerrado por lo tanto liposoluble y activo, lo cual conlleva a su absorción rápida en el tracto gastrointestinal y en el cerebro después de la administración endovenosa. Los mecanismos de acción de este fármaco están relacionados con su alta afinidad por los receptores benzodiazepínicos mayor que la del diazepam, interferencia con la recaptación del GABA y por lo tanto inhibición neuronal. Tras la aplicación endovenosa, el Midazolam procede a una fase de distribución (T1/2 < ) que comprende la mitad del tiempo del diazepam y la eliminación (T1/2B ) dura 1/10 con referencia al mismo, motivo por el cual junto con la mayor estabilidad hemodinámica que ofrece incluso comparada con el tiopental sódico, la menor incidencia de depresión respiratoria, la amnesia anterograda que provoca y sus pocos efectos irritativos locales se hace interesante su investigación. Así pues, teniendo en cuenta las mencionadas propiedades del Midazolam y recordando los requisitos que debe reunir un inductor ideal como son: producir rápidamente la pérdida de la conciencia en el momento de la inducción, metabolización y eliminación rápidas, brindar pronto y agradable despertar de la Anestesia, carecer de efectos depresores o estimulantes sobre el aparato circulatorio y respiración; no producir reacciones locales, ser estable en solución acuosa, ser compatible con otros preparados y soluciones endovenosas y ser bien aceptadas por los pacientes; consideramos que el Midazolam puede ofrecer muchas ventajas sobre los inductores convencionales.

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miércoles, 29 de septiembre de 2010

Mecanismos de acción de las benzodiacepinas

Todas las benzodiacepinas actúan aumentando la acción de una sustancia química natural del cerebro, el GABA (ácido gamma-aminobutírico). El GABA es un neurotransmisor, es decir, un agente que transmite mensajes desde una célula cerebral (neurona) hacia otra. El mensaje que el GABA transmite es un mensaje de inhibición: le comunica a las neuronas con las que se pone en contacto que disminuyan la velocidad o que dejen de transmitir. Como más o menos el 40% de los millones de neuronas del cerebro responden al GABA, esto significa que el GABA tiene un efecto general tranquilizante en el cerebro: de cierta forma, es el hipnótico y tranquilizante natural con que cuenta el organismo. Las benzodiacepinas aumentan esta acción natural del GABA, ejerciendo de esta forma una acción adicional (frecuentemente excesiva) de inhibición en las neuronas.

Diagrama del mecanismo de acción del neurotransmisor natural GABA (ácido gamma-aminobutírico) y de las benzodiacepinas en las células del sistema nervioso (neuronas) en el cerebro



(1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA sea liberado de los sitios en que está almacenado en la neurona 1

(3) El GABA liberado en el espacio interneuronal

(4) El GABA reacciona con los receptores de la neurona 2; la reacción permite la entrada de los iones de cloruro (Cl-) en la neurona

(5) Este efecto inhibe o detiene el progreso del impulso nervioso

(6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio de refuerzo de los receptores GABA

(8) Esta acción aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso nervioso en curso puede quedar bloqueado completamente

La forma en que el GABA transmite su mensaje inhibidor es a través de lo que podríamos llamar un inteligente dispositivo electrónico. Su reacción con los sitios especiales (receptores GABA) ubicados en la parte exterior de la neurona que lo recibe abre un canal, permitiendo así que las partículas con carga negativa (iones de cloruro) entren en la neurona. Estos iones negativos "sobrecargan" la neurona, debilitando la respuesta de la misma a otros neurotransmisores que, en condiciones normales, la excitarían. Las benzodiacepinas también reaccionan en sus propios sitios especiales (receptores benzodiacepínicos) que precisamente están ubicados en los receptores GABA. La combinación de una benzodiacepina con su receptor potencia la acción del GABA, lo cual permite que entre en las neuronas una mayor cantidad de iones de cloruro, aumentando así la resistencia de la neurona a la excitación. Los distintos subtipos de receptores benzodiacepínicos tienen acciones levemente distintas. Uno de estos subtipos, (el alfa 1) es el responsable de los efectos sedativos, otro (el alfa 2) es el que ejerce efectos ansiolíticos, mientras que ambos, el alfa 1 y el alfa 2, como también el alfa 5, son los responsables de los efectos anticonvulsivos. Todas las benzodiacepinas se combinan, en mayor o menor grado, con todos estos subtipos y todas aumentan la actividad del GABA en el cerebro.

Como resultado de este
incremento de la actividad inhibidora del GABA causada por las benzodiacepinas, disminuye la producción cerebral de neurotransmisores excitativos, incluso se reduce la producción de norepinefrina (noradrenalina), serotonina, acetil-colina y dopamina. Estos neurotransmisores excitativos son necesarios para las funciones involucradas en el estado normal de vigilia y alerta, memoria, tono muscular y coordinación, respuestas emocionales, secreciones de las glándulas endocrinas, control del ritmo cardíaco y de la tensión sanguínea y para muchas otras funciones, todas las cuales pueden ser perjudicadas por las benzodiacepinas. Hay otros receptores benzodiacepínicos, no relacionados con el GABA, que se encuentran en el riñón, colon, células sanguíneas y corteza suprarrenal, y que pueden ser afectados por algunas benzodiacepinas. Estos efectos directos e indirectos son responsables de los bien conocidos efectos adversos causados por el uso de las benzodiacepinas.

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martes, 28 de septiembre de 2010

Midazolam: farmacocinética

Es una benzodiacepina de acción corta; pertenece al grupo de las imidazobenzodiacepinas; es una sustancia lipofílica de escasa hidrosolubilidad. Gracias al nitrógeno básico en la posición 2 del anillo imidazólico, puede formar ácidos y sales hidrosolubles que dan soluciones acuosas.


Su mecanismo de acción consiste en que el midazolam se fija en el sistema nervioso a los receptores específicos e inhibe la transformación del ácido gammaaminobutírico y glicina; estos efectos terapéuticos son desencadenados por la interacción con sitios alostéricos de reconocimiento de las benzodiacepinas y de los receptores GABA A.

Farmacocinética:

Después de su administración endovenosa en la primera fase de distribución, el midazolam pasa a espacios de fácil acceso al cabo de 15 minutos; la concentración plasmática se reduce del 10 al 20%, y al cabo de dos horas hay 5% de la concentración inicial.

En la fase de distribución siguiente se alcanza un equilibrio con el resto del cuerpo y dicha fase termina al principio de la tercera hora.

La tasa de extracción por el hígado asciende de 30-60% y la depuración plasmática total oscila entre 300 y 400 ml por minuto.

El midazolam se elimina rápidamente por metabolización (hidroxilación) y formación de glucorónidos: alfa hidroximidazolam, 4 hidroximidazolam y alfa 4 hidroximidazolam. El principal metabolito activo es el alfahidroximidazolam, que aparece en la orina hasta 24 horas después de un 60-80% de la dosis administrada; los dos metabolitos restantes se forman en cantidades mínimas.

Una dosis de 50 a 100 µg/kg. por vía endovenosa proporciona sedación, ansiólisis, amnesia anterógrada; dosis de 100-200 µg/kg. provocan hipnoinducción, con una latencia media de tres minutos, con una duración promedio de 13 minutos y una recuperación total de dos horas.

Para mantenimiento de la anestesia en infusión, la dosis recomendada oscila de 200-400 µg/kg./h.

En cuanto al efecto amnésico, la duración media es de 40 ± 3 minutos.

Produce descenso de la presión arterial sistémica del 9 al 12%, con elevación de la frecuencia cardiaca en 13% y del gasto cardiaco.

Deprime discretamente el centro respiratorio, disminuyendo el 32% de la respuesta de la ventilación al bióxido de carbono; la depresión máxima se produce a los tres minutos y puede aún observarse a los 20 minutos; si se administra demasiado rápido o a dosis altas puede producir apnea.

El midazolam ha dado pruebas de tolerarse bien y de tener un amplio espectro terapéutico; no causa efectos embriotóxicos, teratogénicos ni mutagénicos. Está contraindicado en la hipersensibilidad conocida a las benzodiacepinas, miastenia gravis y glaucoma de ángulo cerrado; se deberá tener precaución en pacientes con enfermedad hepática o renal, ya que se pueden prolongar sus efectos. En casos raros pueden presentarse “reacciones paradójicas”. Finalmente, potencia los efectos depresores de los neurolépticos, tranquilizantes, antidepresivos, hipnóticos, analgésicos morfínicos.

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Farmacología del Midazolam

El midazolam es una benzodiacepina de acción corta que se liga al receptor benzodiacepínico esteroespecífico sobre el sitio GABA neuroespecífico con el sistema nervioso central, incluyendo el sistema límbico y la formación reticular. El incremento del efecto inhibitorio de GABA sobre la excitabilidad neuronal se da por el incremento de la permeabilidad de la membrana neuronal a iones cloro. Estos cambios en iones cloro resulta en hiperpolarización (con menor estado excitable) y estabilización.

La acción farmacológica del Midazolam se caracteriza por producir un efecto rápido y de corta duración debido a su rápido metabolismo. Tiene un efecto inductor del sueño y sedante muy rápidos, con intensidad pronunciada. También ejerce un efecto ansiolítico, anticonvulsivante y relajante muscular. Su administración intramuscular o intravenosa induce amnesia anterógrada (incidencia mayor al 50%) de corta duración.

Del midazolam se han reportado los siguientes efectos adversos más comunes: hipo, náusea, vómito, espasmo laríngeo, disnea, alucinaciones, mareo, ataxia, movimientos involuntarios. También produce baja de la presión arterial, baja saturación de oxígeno y cambios en el ritmo cardíaco y respiratorio. Con una sobredosificación puede ocurrir depresión ventilatoria, apnea, arreflexia, arresto respiratorio y o cardíaco (usualmente en combinación con fármacos depresores del sistema nervioso central) y episodios hipotensivos severos.

Como el midazolam es metabolizado a un metabolito activo llamado alfahidroximidazolam, que se acumula en caso de insuficiencia renal aguda, en este tipo de pacientes puede ocurrir fácilmente una sedación más prolongada de lo esperado. Los efectos del midazolam se potencializan y así llevan a efectos indeseados, por interacciones con medicamentos inhibidores de la enzima CYP3A4 del citocromo P450, como es el caso del ketoconazol o de intraconazol, mismos que dan lugar a un incremento del área bajo la curva del midazolam en 10 a 15 veces y a un incremento de las concentraciones plasmáticas en fase de equilibrio de 3 a 4 veces.

En la administración intravenosa se recomienda que esta se practique lentamente (unos 2.5 mg en 10 segundos para la inducción de la anestesia y 1 mg en 30 segundos para la sedación conciente). El efecto se instaura unos 2 minutos contados desde el comienzo de la inyección.

Los efectos de la sobredosis con midazolam (y otras benzodiacepinas) pueden ser controlados con flumazenil. El flumazenil es una imidazobenzodiacepina que bloquea los efectos centrales de las benzodiacepinas por interacción competitiva a nivel del receptor. Por lo tanto es un antagonista de las benzodiacepinas indicado para revertir los efectos centrales (la sedación, debilitación de la memoria, disminución de actividad psicomotora y depresión ventilatoria) de estos medicamentos. Generalmente el flumazenil se utiliza a una dosis entre 0.2 a 3 mg administrados intravenosamente y si no se obtiene un nivel adecuado de conciencia a los 30 segundos, debe administrarse otra dosis de 0.3 mg a 0.5 mg a intervalos de 1 minuto, hasta un máximo de 3 mg. Ocasionalmente, algunos pacientes requieren una dosis total de 5 mg y si a la misma no responden luego de 5 minutos, lo más probable es que la causa de la sedación no sea una benzodiacepina.

Fuente

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Cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos de Midazolam en pacientes críticos

El Midazolam es una benzodiazepina muy utilizada en reanimación por sus propiedades sedativas, incrementando el confort, disminuyendo el stress y facilitando los procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasivos y ventilación mecánica asistida.


El Midazolam puede ser utilizado en pacientes con falla respiratoria y/o cardiaca y en neurocirugías, siendo el principal inconveniente de la utilización de esta droga en pacientes críticos la variabilidad interindividual.

Ejerce su acción a nivel de los receptores centrales de benzodiazepinas, siendo este receptor integrante del complejo supramolecular, incluyendo el receptor GABA-A, el receptor de los barbitúricos y de la picrotoxina. La unión al receptor permite la apertura de canales de cloro, produciendo la hiperpolarización de la membrana celular.

El efecto de las benzodiazepinas depende de factores externos e internos tales coma la intensidad y la naturaleza del estímulo, el efecto neuronal del estímulo y la cantidad de GABA presente a nivel intersináptico, explicando de esta forma la variabilidad interindividual observadas en la práctica clínica con Midazolam.

El metabolito hepático (1-OH-Midazolam) posee actividad farmacológica equipotente.

Las ventajas del Midazolam en los pacientes ventilados incluyen:

• Corta vida media de eliminación (t1/2)
• Solubilidad en agua
• Buena tolerancia hemodinámica
• Baja incidencia de efectos adversos
• Disponibilidad de una antagonista farmacológico.

En reanimación, las concentraciones plasmáticas promedio en los pacientes despiertos, somnolientos y sedados resultaron de 125±78 ng/ml, 346±208 ng/ml y 661±447 ng/ml respectivamente. Los niveles sedativos del Midazolam se logran con concentraciones plasmáticas mayores a los 150 ng/ml.

Existen diferencias farmacocinéticas que incluyen los siguientes factores:

Factores fisiológicos:

a) Ritmo circadiano: la eliminación de Midazolam es más importante por la tarde que por la mañana (debido a modificaciones en la actividad enzimática hepática).

b) Edad: las personas añosas presentan un incremento del volumen de distribución y la vida media de eliminación. En los prematuros, la eliminación del fármaco se encuentra retardada por una disminución de la tasa de depuración y un incremento de la vida media.

c) Sexo: la influencia del sexo en los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos del Midazolam es controversial, reportando algunos mayor variabilidad interindividual en las pacientes de sexo femenino.

d) Obesidad: se ha observado un aumento del volumen de distribución y de la vida media de eliminación sin modificaciones sustanciales en la depuración del fármaco.

Factores patológicos:

e) Insuficiencia renal: se ha observado un efecto sedativo prolongado, debido a una disminución en la unión a proteínas plasmáticas y a un aumento del volumen de distribución.

f) Insuficiencia hepática: incrementa la vida media de eliminación por una disminución en el metabolismo.

g) Insuficiencia cardíaca: provoca un aumento de la vida media de eliminación.

h) Tipo de intervención quirúrgica: en las cirugías mayores (abdominales y toráxicas), la eliminación es más lenta comparadas con las cirugías menores o ginecológicas.

Diferencias farmacocinéticas de Midazolam en pacientes de UTI

Factores que influyen:

• Disminución de la perfusión hepática
• Disminución del metabolismo y unión a proteínas
• Polimedicación
• Hipovolemia

Variabilidad interindividual

• Las concentraciones de Midazolam para lograr una sedación óptima son muy variables de un individuo a otro y también en un mismo individuo.

• La perfusión continua del Midazolam, requiere en muchas circunstancias de un incremento de la dosis para lograr la sedación debido a un fenómeno de tolerancia.

• La acumulación en el organismo de Midazolam puede deberse a una alteración en la tasa de depuración secundaria a una insuficiencia hepática o renal.

• Variabilidad farmacogenómica a nivel de la actividad enzimática del CYP3A4, enzima hepática vinculada al metabolismo de gran cantidad de fármacos. Pacientes con alta o baja actividad de esta enzima pueden tener una respuesta subterapéutica o tóxica respectivamente. Se han demostrado diferencias en la actividad enzimática entre distintas poblaciones étnicas, como en el estudio comparativo realizado ente africanos y europeos.

• Pacientes con una puntuación alta en el sistema APACHE II (The Acute Phisiology and Chronic Health Evaluation) presentan una disminución en el depuramiento intercompartimental del fármaco.

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lunes, 27 de septiembre de 2010

Benzodiazepinas: sus efectos

Todas las benzodiacepinas tienen efectos hipnóticos, sedantes, ansiolíticos, anticonvulsionantes y producen cierto grado de relajación muscular. Las diferencias entre ellas estriban en pequeñas modificaciones químicas, todas tienen un núcleo común (1-4 benzodiacepina).


Mecanismo de acción:

El núcleo benzodiacepínico se une a un receptor específico del córtex cerebral llamado "benzodiacepínico", que aumenta los efectos inhibidores de varios neurotransmisores (fundamentalmente el GABA). Se diferencian de otros hipnóticos por presentar un antagonista específico: Flumacenil. Que es una Imidazobenzodiacepina. Tienen una relación estructura-actividad muy alta, con lo que pequeñas modificaciones afectan la potencia, la biotransformación y la hidrosolubilidad de las moléculas.

Farmacocinética:

Presentan una absorción prácticamente por todas las vías: PO, IM, EV, SC, epidural. Sudistribucióntiene un t1/2 3-10 min. Se fijan entre un 90-98% a proteínas plasmáticas. El metabolismo es hepático por Glucurono-conjugación.

La eliminación de los metabolitos (muchos de ellos activos) es por orina.

MIDAZOLAM: Se caracteriza por ser hidrosoluble a pH ácido y liposoluble a pH fisiológico. Presenta un alto Vd. y un metabolismo hepático rápido que le proporcionan una duración clínica de 2 horas.

Cuando se administra como único fármaco para inducir la anestesia, la dosis varia de 0.1 - 0.2mg/kg y el inicio de la acción hipnótica es un poco más lento que lo observado con otros inductores.

Generalmente hacen falta 45-60 segundos para observar la perdida de la conciencia. Una característica importante de la inducción con Midazolam es la estabilidad hemodinámica que se obtiene, particularmente cuando la droga se utiliza sola o asociada a dosis moderadas de opiáceos (2-3 mcg/kgde fentanilo). La producción de amnesia evidente de episodios perioperatorios es una característica que reviste importancia en ciertas situaciones anestésicas y quirúrgicas de la practica diaria.

El Midazolam carece de efectos irritativos sobre el endotelio venoso, tiene menor latencia y duración de los efectos y menor variabilidad interindividual que el resto de las benzodiacepinas y por ello es el más empleado en la inducción y en general en anestesia.

El tiempo medio para conseguir la inducción de la anestesia con midazolam es prácticamente el doble que con tiopental, es decir algo más de 80 segundos. El factor que más influye en el tiempo de inducciónes es la fijación a la albúmina y por ello es más corto en ancianos. La dosis necesaria para abolir la respuesta verbal y el reflejo palpebral es de 0.25 mg/kg. El 25% de los pacientes sanos precisan dosis adicionales y en un pequeño porcentaje no se consiguen estos efectos a dosis clínicas.

Cuando se utiliza para el mantenimiento de la anestesia, una IIVC (infusión intravenosa continua) de 10mmcg/kg/min durante 10-15 minutos reduciendo luego la dosis a 0.5mcg/kg/min, asociado a un narcótico que garantice adecuada analgesia.

Como las benzodiacepinas no son capaces de lograr, ni siquiera a dosis altas, un adecuado plano anestésico, deben asociarse a otros fármacos y utilizando efectos sinérgicos o de potenciación. Con la combinación de opiáceos potentes se alcanza un estado anestésico y analgésico que permite la cirugía y es una técnica que manejada cuidadosamente da una gran estabilidad cardiovascular aunque la recuperación post anestesica es lenta.

Efectos farmacológicos:

Cardio-vascular:

Presentan efectos depresivos mínimos aunque aumentan la FC por un posible efecto atropínico principalmente del diazepam. En pacientes con mal estado general, hipertensos y con gran ansiedad producen hipotensión. En el shock deben administrarse a bajas dosis. Midazolam reduce más TA y las RVP (Resistencia Vascular Periférica) que Diazepam.

Respiratorio:

Disminuyen la respuesta al CO2. Bajas dosis pueden producir paro respiratorio.

SNC: Reducen el consumo de oxigeno, el FSC y presión intracraneal, pero menos que los barbitúricos.Son Antiepilépticos. Producen Amnesia anterograda y son ansiolíticos (son útiles en la premedicación). Tienen efectos relajantes musculares a nivel espinal. No son analgésicos.

Ventajas de las benzodiacepinas cuando se utilizan como agentes inductores anestésicos.
  • Baja incidencia de depresión respiratoria y cardiovascular.
  • Índice terapéutico alto.
  • No causa desequilibrio en el sistema nervioso autónomo.
  • Amnesia anterógrada.
  • Baja incidencia de tos, laringoespasmo, hipo o movimientos musculares.
  • Sinergismo con los anestésicos intravenosos e inhalatorios.
  • Baja frecuencia de nauseas y vómitos.
  • Baja incidencia de reacciones de hipersensibilidad.

EFECTO AMNESIANTE

Una propiedad de las benzodiacepinas que puede ser deseable en ocasiones pero en otras consideradas como efecto indeseable es la amnesia. Aunque se encuentra con mucha frecuencia en clínica, su aparición es impredecible y muy variable entre los individuos. La más amnesiante es el Midazolam cuyos efectos duran entre 20 minutos a 2 horas.

Aunque el recuerdo intraoperatorio es un riesgo de cualquier anestesia, existen tres casos donde seda con más frecuencia: pacientes anestesiados con altas dosis de opiáceos como agentes anestésicos principales especialmente en cirugía cardiaca, la operación cesárea y la cirugía de los pacientes con shock hipovolémico y con inestabilidad cardiovascular. Los efectos del midazolam no aparecen hasta 2 - 3 minutos de su inyección I.V y que a partir de los treinta minutos comienzan a declinar. Aunque el efecto amnesiante precede y dura más que la hipnosis y la sedación esto debe tenerse en cuenta en intervenciones prolongadas y administrar dosis sucesivas o en perfusión continúa.

Las dosis de midazolam para evitar el recuerdo intraoperatorio son las recomendadas en coinducción en general (0.08- 0.1mg/kg) pero en operaciones superiores a 60 minutos deben ir seguidas de 0.5-0.1µg/kg/min en perfusión continua o reinyecciones de 0.02mg/kg cada 20 o30 min.

Interacciones:

Eritromicina inhibe metabolismo del midazolam.
Opiáceos: Aumentan la depresión Cardiovascular de forma sinérgica.
Reduce el CAM de los halogenados un 30%.

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Benzodiazepinas: mecanismo de acción

El ácido gamma aminobutírico (GABA) es el principal mediador inhibidor en el cerebro, donde es el transmisor en 20 a 30% de las sinapsis del SNC, también es el mediador responsable de la inhibición presináptica. El GABA se encuentra en altas concentraciones en el asta dorsal de la médula espinal, en particular en la sustancia gelatinosa y un tipo específico de receptores GABA (GABAA) podrían desempeñar un papel importante en los procesos nociceptivos de la médula espinal. También está implicado en numerosas funciones fisiológicas periféricas.

El GABA es un aminoácido neutro que está presente, en concentraciones elevadas, en todo el SNC y también se detecta en otros tejidos (sobre todo en células del islote del páncreas y de las glándulas suprarrenales). Se libera principalmente en interneuronas cortas, los únicos tractos GABAérgicos largos son los que van al cerebelo y al núcleo estriado. Una clase importante de interneuronas inhibitorias de la médula espinal utiliza el GABA como transmisor. Se cree que el GABA es el transmisor inhibitorio principal en muchos lugares del encéfalo, por ejemplo, en varias interneuronas inhibitorias y en las células de los glomérulos en el bulbo olfatorio. También se cree que se libera en las células amacrinas de la retina, las células de Purkinje del cerebelo, así como las células en cesta del cerebelo y del hipocampo.

La acción molecular de las benzodiazepinas se basa en dos hechos fundamentales: facilitan la transmisión fisiológica de carácter inhibidor mediada por GABA y se fijan en el SNC a sitios específicos con una afinidad que guarda estrecha relación con su potencia ansiolítica. Por otro lado, estudios electrofisiológicos demostraron que las benzodiazepinas facilitan la transmisión mediada por GABA, mediante una acción sinérgica ejercida a nivel postsináptico. Del conjunto de los datos electrofisiológicos y autorradiográficos se puede concluir que las benzodiazepinas: a) se fijan de manera específica a sitios estrechamente vinculados con las sinapsis GABA, y b) interactúan con un sitio específico localizado en el complejo molecular del receptor GABA; como resultado de esta interacción sobreviene una modulación alostérica en el complejo que permite una mayor influencia del GABA sobre su sitio específico de interacción, aumentando la probabilidad de apertura del canal del Cl en respuesta al GABA. Además de estos tres elementos constitutivos (ionóforo del Cl y sitios de interacción del GABA y de las benzodiazepinas), el complejo molecular receptor GABA posee otros dos que fijan, respectivamente, moléculas tipo picrotoxina y moléculas tipo barbitúrico. Cada uno de estos cinco elementos interactúan alostéricamente con uno o más de los restantes, modificando en forma facilitadora o inhibidora la apertura del canal del Cl en respuesta al GABA y modificando la afinidad de los restantes elementos por sus sitios respectivos de fijación. Ahora bien, la acción farmacológica de algunos de estos compuestos, como es el caso de los barbitúricos, puede rebasar la estricta interacción con su sitio específico de acción y actuar sobre otros sitios del complejo o, incluso, sobre otros canales. Mientras que las benzodiazepinas aumentan sólo la frecuencia de apertura del canal en respuesta al GABA, los barbitúricos actúan en función de su concentración: a concentraciones bajas prolongan el tiempo que el canal permanece abierto bajo la acción del GABA, mientras que a dosis altas abren directamente el canal. Como consecuencia, la curva dosis-efecto de los cambios de conductancia para el Cl inducidos por GABA en presencia de benzodiazepinas sufre un desplazamiento hacia la izquierda sin modificaciones en el efecto máximo, mientras que en presencia de barbitúricos el desplazamiento se acompaña de un incremento del efecto máximo. Esto significa que las benzodiazepinas, al contrario que los barbitúricos, no promueven una activación del receptor superior a la que podría ser evocada por el propio GABA; tampoco potencian la acción del GABA en aquellas sinapsis en las que la concentración de GABA es suficiente para promover la apertura de todos los canales existentes. Además, a dosis altas, los barbitúricos pueden interferir en la actividad de otros canales, por ejemplo los de Ca. Todo esto explica por qué las benzodiazepinas tienen un índice terapéutico mucho más favorable que los barbitúricos.

El conocimiento exacto de la estructura que interactúa con las benzodiazepinas de manera específica requiere clarificar la estructura del receptor GABA. El receptor GABAa es miembro de una superfamilia genética de canales iónicos asociados a receptores. Es una glicoproteína heterooligomérica compuesta posiblemente por cuatro tipos de subunidades de las cuales se han clonado varios subtipos. Aunque se desconoce la composición exacta del receptor GABAA en estado nativo, basándose en los datos experimentales existentes y por analogía con el receptor nicotínico, se propone que está formado por cinco subunidades. Dada la variedad de subtipos de subunidades descritos, teóricamente las posibles combinaciones podrían dar lugar a diferentes tipos de receptores e, incluso, a una gran especificidad tisular en cuanto a las propiedades fisiológicas y farmacológicas de las sinapsis GABA, dependiendo de la estructura oligomérica expresada en un tejido determinado. La principal subunidad fijadora de benzodiazepinas es la a.

La diversidad de efectos producidos por las benzodiazepinas y ciertas diferencias en el espectro farmacológico particular de cada una de ellas sugieren la existencia de subtipos de receptores BZD con diferente distribución en el sistema nervioso. Los estudios de fijación con radioligandos pusieron de manifiesto la existencia de dos subpoblaciones de receptores, denominados tipo I y II cuando eran definidos por la diferencia de afinidad del CL-218.872 (una pirazolopiridazina con acción agonista parcial), o BZ, y BZ2 cuando se definían con beta-carbolina. Cada uno presenta una distribución específica: existe gran riqueza de tipo I en la sustancia negra, capa molecular del cerebelo y lámina IV de la corteza. Los de tipo II se encuentran preferentemente en el hipocampo, el tubérculo cuadrigémino superior y las láminas I-III de la corteza. Es necesario mencionar que se han descrito sitios de fijación benzodiazepínicos que no se corresponden exactamente con los tipos I y II.

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domingo, 26 de septiembre de 2010

Midazolam: su uso como sedante

Es la benzodiazepina más utilizada actualmente en el contexto de los pacientes críticos, es muy estable en soluciones acuosas, lo cual la hace más apropiada para su uso en perfusión continua. Debido a su alta liposolubilidad en ph fisiológico tiene un rápido inicio de acción (1-2 min), es una droga de acción corta (30 min-2 h), aunque diversos estudios en enfermos críticos han demostrado que en estos la vida media del midazolam es más prolongada, próxima al loracepam. Su metabolismo es hepático y su principal metabolito, el 1-hidroxi-midazolan, posee un 10% de la actividad del midazolam y el 50% de su vida media, este metabolito se elimina por vía renal.

En sedaciones prolongadas se puede producir una prolongación de la sedación, una vez que se suspende la perfusión, lo cual produce depresión respiratoria que puede retrasar el destete. Varios estudios comparando la sedación prolongada con midazolam y propofol confirman este retraso en el destete. La prolongación de la sedación después de suspender la perfusión puede tener múltiples causas, entre ellas la insuficiencia hepática que reduce la tasa de metabolización, y la insuficiencia renal por disminución de la eliminación del principal metabolito del midazolam.

Es una benzodiazepina con pocos efectos cardiovasculares. Se pueden observar episodios de hipotensión moderados, especialmente con dosis de inducción y en pacientes con severa vasoconstrición, hipotermia o hipovolemia, la hipotensión suele responder bien a carga de fluidos.

El midazolam puede dar lugar a reacciones paradójicas con presencia de agitación en las fases iniciales de tratamiento, estas son reacciones muy infrecuentes, si aparecen debe considerarse un tratamiento alternativo. Si es relativamente frecuente la aparición de taquifilaxia, que conlleva la necesidad de dosis cada vez mayores, para conseguir el mismo nivel de sedación. Si la taquifilaxia implica la necesidad de dosis altas de midazolam, es necesario cambiar el régimen de sedación para evitar acumulación de droga y de sus metabolitos.

También se observa con el midazolam la presencia de síndromes de deprivación, que pueden dar lugar a la presencia de convulsiones, temblor, confusión, ansiedad, agitación, alucinaciones, taquicardia y fiebre. Los fenómenos de deprivación son más frecuentes con dosis altas de midazolam y en sedaciones prolongadas. Es posible evitar estos fenómenos retirando el midazolam de forma progresiva, así pues no es conveniente una retirada brusca del midazolam después de sedaciones prolongadas, puede ser beneficioso una transición a benzodiacepinas de acción larga como el loracepam.

El midazolam, tiene efectos aditivos con los opiáceos y frecuentemente también efectos sedantes sinérgicos, con los mismos. aunque también se han descrito efectos antagónicos entre las benzodiacepinas y los opiáceos, en general se disminuyen los requerimientos y se producen efectos cardiorespiratorios más profundos cuando se administran conjuntamente benzodiazepinas y opiáceos.

Dosis:- bolo: 2, 5-5 mg (0,07-0,3 mg/kg.) - infusión: 0,5-6 mg/h (0,1 mg/kg. )

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Midazolam: algunas características

Es una benzodiazepina soluble en agua y en lípidos, en su preparación comecial es muy soluble en agua. Cuando entra en la corriente sanguínea, el Ph de la sangre modifica la estructura del fármaco y lo transforma en una sustancia muy liposoluble. Esta propiedad única del midazolam mejora la comodidad del paciente cuando se administra por vía intravenosa o intramuscular y elimina la necesidad de un solvente orgánico como el propilenglycol. Tiene iguales efectos que el diazepam, pero es 2 a 3 veces más potente y con mayor afinidad por el receptor benzodiazepínico. A diferencia de este tiene una corta duración de acción. El midazolam además disminuye el flujo sanguíneo cerebral y la utilización de oxígeno cerebral por lo que sirve como alternativa para inducción de pacientes con patología intracraneana. (el midazolam no altera la presión intracraneana). Utilizado en inducción disminuye la ventilación similar al diazepam, y produce más taquicardia e hipotensión que el diazepam. La combinación de midazolam con opiáceos se relaciona con descenso en la presión sanguínea, gasto cardíaco, y resistencia vascular sistémica, lo cual puede deberse al menor estímulo simpático por parte del sistema nervioso central. Se utiliza para: premedicación (0.05 a 0.1 mg/kr), sedación intravenosa (1-2.5 mgrs ), inducción anestesica (0.1-0.2 mg/Kg con respuesta de 30-60 seg).

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