Benzodiazepinas: mecanismo de acción

El ácido gamma aminobutírico (GABA) es el principal mediador inhibidor en el cerebro, donde es el transmisor en 20 a 30% de las sinapsis del SNC, también es el mediador responsable de la inhibición presináptica. El GABA se encuentra en altas concentraciones en el asta dorsal de la médula espinal, en particular en la sustancia gelatinosa y un tipo específico de receptores GABA (GABAA) podrían desempeñar un papel importante en los procesos nociceptivos de la médula espinal. También está implicado en numerosas funciones fisiológicas periféricas.

El GABA es un aminoácido neutro que está presente, en concentraciones elevadas, en todo el SNC y también se detecta en otros tejidos (sobre todo en células del islote del páncreas y de las glándulas suprarrenales). Se libera principalmente en interneuronas cortas, los únicos tractos GABAérgicos largos son los que van al cerebelo y al núcleo estriado. Una clase importante de interneuronas inhibitorias de la médula espinal utiliza el GABA como transmisor. Se cree que el GABA es el transmisor inhibitorio principal en muchos lugares del encéfalo, por ejemplo, en varias interneuronas inhibitorias y en las células de los glomérulos en el bulbo olfatorio. También se cree que se libera en las células amacrinas de la retina, las células de Purkinje del cerebelo, así como las células en cesta del cerebelo y del hipocampo.

La acción molecular de las benzodiazepinas se basa en dos hechos fundamentales: facilitan la transmisión fisiológica de carácter inhibidor mediada por GABA y se fijan en el SNC a sitios específicos con una afinidad que guarda estrecha relación con su potencia ansiolítica. Por otro lado, estudios electrofisiológicos demostraron que las benzodiazepinas facilitan la transmisión mediada por GABA, mediante una acción sinérgica ejercida a nivel postsináptico. Del conjunto de los datos electrofisiológicos y autorradiográficos se puede concluir que las benzodiazepinas: a) se fijan de manera específica a sitios estrechamente vinculados con las sinapsis GABA, y b) interactúan con un sitio específico localizado en el complejo molecular del receptor GABA; como resultado de esta interacción sobreviene una modulación alostérica en el complejo que permite una mayor influencia del GABA sobre su sitio específico de interacción, aumentando la probabilidad de apertura del canal del Cl en respuesta al GABA. Además de estos tres elementos constitutivos (ionóforo del Cl y sitios de interacción del GABA y de las benzodiazepinas), el complejo molecular receptor GABA posee otros dos que fijan, respectivamente, moléculas tipo picrotoxina y moléculas tipo barbitúrico. Cada uno de estos cinco elementos interactúan alostéricamente con uno o más de los restantes, modificando en forma facilitadora o inhibidora la apertura del canal del Cl en respuesta al GABA y modificando la afinidad de los restantes elementos por sus sitios respectivos de fijación. Ahora bien, la acción farmacológica de algunos de estos compuestos, como es el caso de los barbitúricos, puede rebasar la estricta interacción con su sitio específico de acción y actuar sobre otros sitios del complejo o, incluso, sobre otros canales. Mientras que las benzodiazepinas aumentan sólo la frecuencia de apertura del canal en respuesta al GABA, los barbitúricos actúan en función de su concentración: a concentraciones bajas prolongan el tiempo que el canal permanece abierto bajo la acción del GABA, mientras que a dosis altas abren directamente el canal. Como consecuencia, la curva dosis-efecto de los cambios de conductancia para el Cl inducidos por GABA en presencia de benzodiazepinas sufre un desplazamiento hacia la izquierda sin modificaciones en el efecto máximo, mientras que en presencia de barbitúricos el desplazamiento se acompaña de un incremento del efecto máximo. Esto significa que las benzodiazepinas, al contrario que los barbitúricos, no promueven una activación del receptor superior a la que podría ser evocada por el propio GABA; tampoco potencian la acción del GABA en aquellas sinapsis en las que la concentración de GABA es suficiente para promover la apertura de todos los canales existentes. Además, a dosis altas, los barbitúricos pueden interferir en la actividad de otros canales, por ejemplo los de Ca. Todo esto explica por qué las benzodiazepinas tienen un índice terapéutico mucho más favorable que los barbitúricos.

El conocimiento exacto de la estructura que interactúa con las benzodiazepinas de manera específica requiere clarificar la estructura del receptor GABA. El receptor GABAa es miembro de una superfamilia genética de canales iónicos asociados a receptores. Es una glicoproteína heterooligomérica compuesta posiblemente por cuatro tipos de subunidades de las cuales se han clonado varios subtipos. Aunque se desconoce la composición exacta del receptor GABAA en estado nativo, basándose en los datos experimentales existentes y por analogía con el receptor nicotínico, se propone que está formado por cinco subunidades. Dada la variedad de subtipos de subunidades descritos, teóricamente las posibles combinaciones podrían dar lugar a diferentes tipos de receptores e, incluso, a una gran especificidad tisular en cuanto a las propiedades fisiológicas y farmacológicas de las sinapsis GABA, dependiendo de la estructura oligomérica expresada en un tejido determinado. La principal subunidad fijadora de benzodiazepinas es la a.

La diversidad de efectos producidos por las benzodiazepinas y ciertas diferencias en el espectro farmacológico particular de cada una de ellas sugieren la existencia de subtipos de receptores BZD con diferente distribución en el sistema nervioso. Los estudios de fijación con radioligandos pusieron de manifiesto la existencia de dos subpoblaciones de receptores, denominados tipo I y II cuando eran definidos por la diferencia de afinidad del CL-218.872 (una pirazolopiridazina con acción agonista parcial), o BZ, y BZ2 cuando se definían con beta-carbolina. Cada uno presenta una distribución específica: existe gran riqueza de tipo I en la sustancia negra, capa molecular del cerebelo y lámina IV de la corteza. Los de tipo II se encuentran preferentemente en el hipocampo, el tubérculo cuadrigémino superior y las láminas I-III de la corteza. Es necesario mencionar que se han descrito sitios de fijación benzodiazepínicos que no se corresponden exactamente con los tipos I y II.